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克流感仿單與藥理.副作用.與使用方法

一, 2009-08-31 04:22 — admin

關於克流感, 幾乎每個人都有它的一套說法, 但希望他們在說之前可以看完原廠的仿單資料
此時刻, 大家沒必要再被一些是是而非的新聞困惑

以下...請按閱讀全文


適應症

用量

Tamiflu用以預防及治療成人的流行性感冒。


Tamiflu可與或不與食物共服 (見藥物動力學) 。然而，當與食物共服時，某些病患可能增加其耐受性。

標準劑量

治療療程須在流行性感冒症狀發現的第一或第二天開始。

Tamiflu的建議口服劑量為75 mg每天2次，共5天。

特殊劑量服用指示

腎損傷病患

當病患的肌酸酐清除率高於30 ml/min時，不需要調整劑量。若病患的肌酸酐清除率介於10-30
ml/min時，建議調整劑量為Tamiflu 75 mg一天一次，連續5天
(見特殊族群的藥物動力學及注意事項)。

肝損傷的病患

肝損傷的病患服用此藥時，不需要調整劑量(見特殊族群的藥物動力學)。



年老者

年老患者服用此藥時，不需要調整劑量(見特殊族群的藥物動力學)。

預防療程：口服75mg Tamiflu每天一次，連續服用10天。

過量

目前沒有服用過量的經驗，然而，急性過量的預期表現可能是噁心，有或沒有伴隨嘔吐，若單一劑量高達Tamiflu
1000 mg，則除了噁心及/或嘔吐以外藥物耐受性高。


用法

併服或空腹服用均可 (可與餐食併服以減輕腸胃不適症狀).


美國食品藥物管理局之懷孕等級
　
　 　 　 　 　


C:
動物試驗顯示有胎兒副作用（致畸性、胚胎致死性或其他），而對於孕婦並沒有控制性試驗，或者孕婦及動物並未做試驗。藥物應該只有在判斷對於胎兒利大於弊的情況下使用。

禁忌



對oseltamivir phosphate或產品之任一成份過敏者。

警告

懷孕及授乳婦女

在大白鼠及兔子的動物生殖力研究中，並沒有觀察到畸胎作用，在大白鼠的生育力和生殖力毒性研究中，沒有證據顯示任何劑量下的oseltamivir會對生育力有影響，另外在大白鼠及兔子的動物研究中，發現其胎兒的血中濃度約為母親的15-20%。

目前，沒有足夠的數據去評估懷孕婦女服用oseltamivir
phosphate是否會引起胎兒畸形或胎兒毒性，因此，在懷孕期使用Tamiflu，只有在評估可能的治療效益比對胎兒的可能危險性較高時才用。

泌乳期的大白鼠會分泌oseltamivir和其活性代謝物至乳汁中，但並不知道是否oseltamivir或其活性代謝物會被分泌至人類的乳汁中，根據動物資料的推測，估計oseltamivir
0.01mg/day和其活性代謝物0.3mg/day各別會被分泌至人類乳汁中，因此，使用Tamiflu只有在評估對授乳婦女的可能治療效益比對喝母乳的嬰兒的可能危險性較高時才用。

注意事項

當用來治療流行性感冒時，若病患的肌酸酐清除率介於10-30
ml/min的話，建議應調整劑量(見特殊劑量指示)。依據預測的血漿濃度顯示，對須定期進行血液透析或腹膜透析的末期腎臟疾病病患而言，單一75mg的oseltamivir即可保持有效抗病毒濃度達5天之久(見特殊族群的藥物動力學)。

交互作用



從oseltamivir phosphate的藥理及藥物動力學研究的資料，推測不大可能會有臨床上的藥物交互作用。

Oseltamivir
phosphate主要利用肝臟的酯酶(esterase)轉變成活性代謝物，牽涉到與酯酶競爭所引起的交互作用文獻中並未被大量報導。因Oseltamivir及其活性代謝物的低蛋白結合性質，推測不會有發生藥物取代交互作用(drug
displacement interaction)的可能性。

體外研究發現oseltamivir phosphate及其活性代謝物均不是P450 mixed-function
oxidase或glucuronyl transferase的好受質(見藥物動力學)；此藥並不會與口服避孕藥有交互作用。

Cimetidine是非專一的cytochrome P450 isoform抑制劑及鹼性或陽離子藥物的腎小管分泌的競爭劑，並不會影響oseltamivir或其活性代謝物的血中濃度。

臨床上的重要交互作用包括競爭腎小管的分泌，不大可能與大部分這類藥物的已知安全域，活性代謝物的代謝特性
(腎小球過濾及陰離子性的腎小管分泌) 及這些路徑的排泄能力有關。同時服用probenecid導致活性代謝物的血中濃度增加約2倍，是由於降低在腎臟的主動腎小管分泌，然而，由於這活性代謝物寬的安全域，當與probenecid共服時，不需要調整劑量。

當與amoxilillin併用時並不會影響到兩種藥品(包含oseltamivir及amoxicillin)的血漿濃度，這顯示這兩種藥物對anionic
secretion pathway 的相互競爭性是很低的。

同時服用paracetamol不會改變oseltamivir、其活性代謝物及paracetamol的血中濃度。

在第三階段臨床研究中，Tamiflu與普遍使用的藥物如ACE抑制劑(enalapril、captoril)、thiazide類利尿劑(bendrofluazide)、抗生素(penicillin、cephalosporin、azithromycin、erythromycin及doxycycline)、H2接受器阻斷劑(ranitidine、cimetidine)、beta-接受器阻斷劑(propranolol)、xanthine
(theophylline)、擬交感神經作用劑(pseudoephedrine)、opoid
(codeine)、皮質類固醇(corticosteroids)、吸入性氣管擴張劑(inhaled
bronchodilators)及止痛劑(aspirin、ibuprofen及paracetamol)
共服，並沒有改變副作用發生的範圍及頻率。


點選此可得更多交互作用查詢

副作用



臨床試驗上的經驗

在總共1887個病患(包括服用安慰劑的病患，75 mg Tamiflu每天2次及150 mg Tamiflu
每天2次)的成人流行性感冒第三階段臨床試驗中，最常被報導的副作用是噁心及嘔吐，這些症狀是短暫且通常發生在服用第一個劑量時，同時，在大多數的案例中，並不會導致病患停止服用此研究所提供的藥物。在建議劑量75
mg每天2次下，三位病患因為噁心及另三位病患因為嘔吐停止用藥。

在成人第三階段治療研究中，一些副作用發生在服用Tamiflu的病患比在服用安慰劑的病患更頻繁，列舉在表1的副作用，是指在服用建議劑量75
mg每天2次的情況下，其發生率大於1%的，這摘要包括健康年輕人及具有危險因子的病患(病患具較高危險性發生流行性感冒併發症者，例如年長患者及慢性心臟或呼吸疾病患者)。不論起因，病患服用Tamiflu比安慰劑更頻繁的副作用是噁心、嘔吐、支氣管炎、失眠及眩暈。

表1：列舉病患服用75 mg每天2次治療自然發生的流行性感冒時，發生率大於1%的副作用

*病患若報告有噁心伴隨嘔吐症狀是記錄在嘔吐這一組中。

大致上，發生在具有危險因子的病患上的副作用與發生在健康年輕人身上相似。

在健康成人及年老病患也進行流行性感冒預防的研究，當流行性感冒在社區傳染時，給予藥物達6星期，劑量為75mg，每天一或二次，從這些預防的研究所發現的副作用，其性質相似於那些發生在治療的研究上。

藥品上市後的經驗

皮膚及皮下組織病變：有極為少數的皮疹案例報告。

作用



作用機轉

Oseltamivir phosphate是流行性感冒病毒神經胺酸酶(neuraminidase)
之強力及選擇性抑制劑的前驅藥(prodrug)，病毒的神經胺酸酶是幫助新形成的病毒顆粒從感染細胞釋出及更進一步散播傳染病毒的必要物。

Oseltamivir的活性代謝物可抑制包括流行性感冒病毒
A和B型之神經胺酸酶，所需要抑制50%酵素活性(IC50)的活性代謝物濃度，僅在十億分之一莫耳濃度(nanomolar)的範圍，此活性代謝物也可抑制在體外實驗中流行性感冒病毒的生長和抑制在體內流行性感冒病毒的複製及致病性。

這活性代謝物利用抑制傳染病毒從感染細胞的釋出，來降低流行性感冒A型及B型病毒的散播。

　

藥效

Tamiflu的臨床藥效已在人體試驗性的感染研究(human experimental infection
study)和自然發生的流行性感冒第三階段臨床試驗中證實。

在自然獲得和因試驗所獲得的流行性感冒的研究中，以Tamiflu治療不會影響正常體液抗體對感染的反應，另外，以Tamiflu治療並不會影響對去活性疫苗(inactivated
vaccine) 的抗體反應。

在第三階段臨床試驗中，病患於出現感冒症狀40小時之內，以Tamiflu治療，在這些研究中，有97%的病患感染流行性感冒A型而3%的病患感染流行性感冒B型，發現Tamiflu的治療可顯著地降低流行性感冒出現臨床相關徵兆及症狀的期間達32小時。患有流行性感冒的病患服用Tamiflu與服用安慰劑比較，其疾病的嚴重性也減輕38%，再者，Tamiflu可減少因流行性感冒併發症而使用抗生素治療之病患約50%，這些併發症包括支氣管炎、肺炎、鼻竇炎和中耳炎。在第三階段臨床試驗的第二評量指標(secondary
endpoint)，清楚的證明Tamiflu抗病毒活性的藥效，換言之是降低病毒散播的期間和降低病毒的數目(AUC
of viral titres)。

根據研究年老族群的資料顯示，服用Tamiflu
75mg每天2次，共5天，可降低臨床相關疾病的病程，與在治療成人的研究中，看到的情形相似。在另一研究中，選擇年齡大於13歲患有慢性心臟疾病和/或呼吸道疾病，同時又患有流行性感冒的病患，以Tamiflu或安慰劑治療，發現所有症狀被緩解期間的中位值並沒有差異，然而，接受Tamiflu的病患，其發燒期間大約減少1天；同時，以Tamiflu治療者，發現在第2天和第4天病患仍具有散播病毒能力的人數顯著下降。
另外，比較危險族群和一般成人族群，Tamiflu的安全性並沒有不同。

　

病毒抗藥性

本品在臨床使用上發生抗藥性的風險已被廣泛地評估。臨床研究中，Tamiflu的活性代謝物對流行性感冒A型病毒株的抗藥性發生率為1.5%。病患如感染對本品僅具低敏感性的病毒，顯示並沒有臨床上的傷害。

所有具抗藥性之基因型(genotype)均較野生型(wide-type)之病毒株弱勢並且似乎對人類的感染力較差。

在體外或在臨床分離病毒株，沒有證實流行性感冒B型的抗藥性。

　

藥物動力學

吸收

在口服oseltamivir
phosphate後，oseltamivir可迅速被消化道吸收，且大部分利用肝臟的酯酶(esterase)轉變成活性代謝物，在30分鐘內可測到活性代謝物的血中濃度，且在口服後2-3小時到達最高血中濃度，實質上此濃度遠超過前驅藥(prodrug)的濃度(大於20倍)。至少口服劑量的75%會以活性代謝物的形式到達全身循環。活性代謝物的血漿濃度與服用劑量成比例並且不受食物的影響(見劑量和給藥)。

分佈

在人體oseltamivir phosphate活性代謝物的平均分佈體積(mean volume of
distribution)大約是23升。

在白鼬、大白鼠和兔子的研究中，顯示此活性代謝物會到達流行性感冒病毒感染的所有關鍵部位，在這些研究顯示，口服oseltamivir
phosphate之後，具抗病毒濃度的活性代謝物可在肺、支氣管與肺泡灌洗、鼻黏膜、中耳和氣管被發現。

活性代謝物與人體血漿蛋白的結合可被忽略(大約3%)，而前驅藥與人體血漿蛋白的結合率是42%，這程度不足以引起重大的藥物交互作用。

代謝

Oseltamivir
phosphate大部分被轉變成活性代謝物，主要利用位於肝臟的酯酶(esterase)，不論oseltamivir或其活性代謝物均不是cytochrome
P450的受質或抑制劑(見交互作用)。

排除

被吸收的oseltamivir主要(大於90%)是利用轉換成活性代謝物而被排除，活性代謝物並不會被更進一步地代謝，且主要是經由尿液排泄。在大部分的試驗對象中，活性代謝物濃度由最高血中濃度下降的半衰期為6-10小時。

活性代謝物在腎臟幾乎可完全(大於99%)被排除，腎清除率(18.8 l/h) 超過腎絲球濾過率(7.5
l/h)，顯示除了有腎絲球過濾作用，還有腎小管分泌作用發生。服用一個劑量的以放射性標示藥物，發現小於20%被排泄於糞便中。

特殊族群的藥物動力學

腎損傷病患

不同程度腎功能受損的病患投與Tamiflu
100mg每天2次，連續5天後，顯示活性代謝物的血中濃度與腎功能的下降程度成反比。對肌酸酐清除率(creatinine
clearance)大於30 ml/min的病患而言，不需作劑量上的調整；對肌酸酐清除率介於10-30
ml/min的病患而言，建議將Tamiflu的劑量降低至每日75mg，連續投藥5天(參見特殊劑量指示及注意等章節部份)。

據預測的血漿濃度顯示，對須定期進行血液透析或腹膜透析的末期腎臟疾病病患而言，單一75mg的oseltamivir即可保持有效抗病毒濃度達5天之久(見注意事項)。

肝損傷病患

體外研究顯示在肝損傷病患上，oseltamivir
的血中濃度並無預期中的大幅增加，同時活性代謝物的血中濃度也無預期中的大幅降低(見特殊劑量服用指示)。

年老者

在服用相同的Tamiflu劑量下，穩定狀態時的活性代謝物血中濃度在年老者(年齡65-78歲)比在年輕成人中高出25-35%；觀察半衰期，年老者與年輕成人的相似。以藥物血中濃度及耐藥性的論點下，年長患者服用此藥時，不需要調整劑量(見特殊劑量服用指示)。

大麥按：小孩劑量(40公斤)與老年成人劑相同，不需調整，
一歲以下不建議使用, 記住一點，這是抗病毒製劑, 其餘更詳盡內容在內附的中英文仿單中有更詳述

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